ICLR 2026 计算生物单细胞测序去噪即插即用扩散后验采样 Gibbs 采样不确定性量化细胞聚类

Clustering by Denoising: Latent Plug-and-Play Diffusion for Single-Cell Embeddings¶

会议: ICLR 2026
OpenReview: https://openreview.net/forum?id=zxlbh55PhC
代码: https://github.com/dommeier/dice
领域: 计算生物学 / 单细胞 RNA 测序 / 概率方法
关键词: 单细胞测序、去噪、即插即用扩散、后验采样、Gibbs 采样、不确定性量化、细胞聚类

一句话总结¶

把"即插即用扩散去噪"搬到单细胞场景，提出 DICE：在低维隐空间里跑扩散先验做去噪、却在原始高维观测空间里重注噪声来"导航"采样轨迹，从而避开 PCA 隐空间把不同细胞类型挤在一起的塌缩问题，用一份高质量参考数据去噪另一份更脏的目标数据，显著提升聚类与细胞类型可分性。

研究背景与动机¶

领域现状：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）让我们能在单个细胞分辨率上刻画细胞异质性，标准流程是降维（通常 PCA）→ 聚类 → 按 marker 基因人工标注，构建"细胞图谱"。

现有痛点：scRNA-seq 数据噪声极大——既有捕获效率差异等技术伪影，也有生物随机性。标准聚类算法会放大这些噪声，导致标签不可靠。更要命的是，PCA 这类线性降维会把本应分开的不同细胞类型投影到一起（隐空间塌缩），一旦在压缩表示里做去噪，就失去了精确引导所需的几何信息。

核心矛盾：把图像领域成熟的即插即用扩散（PnP diffusion）直接搬过来不行——图像像素噪声大体独立，而基因表达有内在低秩结构和复杂相关性，且去噪必须保留细胞间的关系结构才能正确聚类。现有的单细胞贝叶斯方法（VAE 如 scVI、近似消息传递如经验贝叶斯去噪器）又依赖限制性的生成假设、需要参数化噪声建模、对高维隐空间扩展性差。

本文目标：把单细胞去噪重新表述为一个逆问题——在不施加强生成假设的前提下，从噪声测量里恢复干净的基因表达，并能用高信号参考数据集（如 SMART-seq2）去增强更脏的目标数据集（如基于液滴的 scRNA-seq）。

核心 idea：分离"观测空间"与"去噪空间"。学习到的扩散先验在低维隐空间里执行去噪，而为了引导这个过程，噪声被重新注入到原始高维观测空间——作者称之为"输入空间导航"（input-space steering），让去噪轨迹始终忠实于原始数据结构，同时通过可调参数 \(\rho\) 自适应平衡先验与观测、通过多次采样取平均量化不确定性。

方法详解¶

整体框架¶

DICE（Diffusion Induced Cell Embeddings）建立在低秩因子模型 \(X_i = V U_i + \varepsilon_i\) 之上：\(V\) 是横跨转录空间的因子载荷矩阵，\(U_i\) 是低维生物信号，\(\varepsilon_i\) 是噪声。参考集与目标集共享同一个从参考数据学到的载荷矩阵 \(V\)，从而把目标数据投影进和参考一致的隐空间实现知识迁移。整个流程分两阶段：训练阶段在参考集 \(D^{(r)}\) 上用 SVD 估计 \(\hat V\)、再在 \(\hat V^\top X^{(r)}\) 得到的 15~25 维隐表示上训练一个扩散模型当先验 \(P_{\text{prior}}\)；推理阶段对每个查询细胞跑一个 split Gibbs 采样器，在"似然对齐"和"先验对齐"两步之间交替，最终把多次采样取平均作为去噪嵌入。

flowchart TD
    A[参考集 D_r 高信号] -->|SVD/PCA 估 V̂| B[隐表示 Û = V̂ᵀX_r]
    B -->|训练扩散| C[扩散先验 P_prior]
    D[目标集 D_t 更脏] -->|V̂ 投影| E[初始嵌入 U_q]
    E --> F{split Gibbs 循环 T 步}
    C --> F
    F -->|似然对齐: 原始 d 维空间重注噪声| G[辅助变量 Z_q]
    G -->|先验对齐: 隐空间反向扩散| H[更新嵌入 U_q]
    H --> F
    F -->|多次采样取平均| I[去噪嵌入 + 置信集]

关键设计¶

1. 后验采样 + 辅助变量分裂：把似然和扩散先验解耦。 目标是从后验 \(\pi(U\mid X)\propto f(X-UV^\top\mid U)\,P_{\text{prior}}(U)\) 采样，但同时满足局部重构约束（似然）和全局流形结构（隐式扩散先验）非常棘手。DICE 借鉴 split Gibbs，引入辅助变量 \(Z_i\) 把似然里的 \(U_i\) 替换掉，再用高斯惩罚强制 \(U_i\) 与 \(Z_i\) 一致，得到增广分布

\[P_\rho(X_i, U_i, Z_i)\propto \exp\Big(-\log f(X_i - V Z_i) - \tfrac{1}{2\rho^2}\lVert U_i - Z_i\rVert_2^2 - \log P_{\text{prior}}(U_i)\Big).\]

这里的对齐惩罚是人为引入的（并非来自标准共轭），正是这一改动让我们能在推理时"即插即用"一个只被隐式定义的扩散先验，从而在似然非高斯、先验无显式形式时仍能高效后验采样。

2. 输入空间导航：似然步在原始高维空间重注噪声（全文最关键的设计）。 Gibbs 采样器在两步间交替——先验对齐步（Line 5）走隐空间的标准反向扩散更新 \(x_{t-1}=\frac{1}{\sqrt{\alpha_t}}\big(x_t-\frac{1-\alpha_t}{\sqrt{1-\bar\alpha_t}}\hat\varepsilon_\theta(x_t)\big)+\sqrt{1-\alpha_t}\,z_t\)；而似然对齐步（Line 4）不在隐空间、而是回到原始 \(d\) 维观测空间，通过 \(\log f(X_q - \hat V Z_q)\) 重新注入噪声。这一步直接化解了 PCA 隐空间塌缩——在保留完整几何关系的高维空间里施加数据一致性约束，去噪轨迹就被"导航"向被压缩表示掩盖掉的、真正有生物学意义的结构，而不是在已经塌缩的隐空间里盲目去噪。

3. 可调参数 \(\rho\) 的退火调度：自适应平衡先验与观测。 \(\rho_s\) 控制 \(U_i\) 与 \(Z_i\) 的对齐强度：\(\rho\) 越大越强调群体级先验结构（适合噪声大的查询），越小越忠于观测到的表达谱。推理时用一个退火调度 \(\{\rho_s\}_{s=1}^T\)（如从 5 线性降到 0.5），反向扩散的链长选得让 \(\bar\alpha_{t_0}\approx(1+\rho_s^2)^{-1}\)。当测试与训练分布对齐时保留数据特异信号，当输入极脏时则倚重先验来稳定——这种自适应是传统聚类/插补方法不具备的。

4. 高斯似然下的闭式更新 + 多次采样量化不确定性。 单细胞数据常做 log1p 变换并用高斯噪声建模，此时似然步有闭式解（Proposition 3.1）：

\[Z_q^{(s)}\sim\mathcal{N}_k\Big(\Lambda\big(\hat V^\top X_q+\tfrac{1}{\rho_s^2}U_q^{(s)}\big),\ \Lambda\Big),\quad \Lambda=\big(\hat V^\top\hat V+\tfrac{1}{\rho_s^2}I_k\big)^{-1},\]

避免了一般近端方案的迭代开销。更进一步，对同一个查询细胞多次跑 DICE、看去噪嵌入的散布就能构造置信集：输入落在簇中心时所有样本一致映射到该簇（高置信），落在两簇中点时样本分裂到两簇（高不确定），\(\rho\) 直接控制置信集大小——这为下游软标签和临床应用提供了量化的标注可靠性。

实验关键数据¶

合成数据主实验¶

在 \(d=2000\)、\(k=15\)、两个平衡高斯混合成分（各代表一种细胞类型）的受控设置下，对比 PCA 与 DICE 在四种训练-测试漂移下的可分性：

Setup（漂移类型）	Silhouette PCA	Silhouette DICE	cLISI PCA	cLISI DICE
1 匹配分布	0.25	0.37	1.27	1.17
2 信号强度漂移（噪声×10）	0.24	0.36	1.27	1.17
3 噪声模型漂移（重尾 t 噪声）	0.22	0.34	1.32	1.18
4 隐先验漂移（重尾混合+高噪声）	0.22	0.28	1.35	1.27

（Silhouette 越高越好，cLISI 越低越好）四种漂移下 DICE 都稳定优于 PCA，说明它对似然误设、先验误设、信号弱化都鲁棒。

真实单细胞数据¶

在 CITE-seq（PBMC 免疫细胞，~30 个亚型）和人胎脑发育（跨数据集标签迁移）两个真实场景，对比多种主流去噪管线：

方法	CITE-seq ARI	CITE-seq NMI	Neo-Cortex ARI	Neo-Cortex NMI
DICE	0.805	0.740	0.393	0.553
PCA	0.745	0.689	0.347	0.496
ALRA	0.604	0.713	0.310	0.474
kNN (15)	0.735	0.683	0.268	0.442
MAGIC	0.674	0.648	0.317	0.502
NMF	0.448	0.430	0.209	0.220
scVI (10)	0.641	0.595	–	–

DICE 在绝大多数指标上一致领先。CITE-seq 上对 CD4/CD8 T 细胞亚谱系、以及难分的 MAIT 细胞分离明显更好（这些仅靠 RNA 难以解析，原本要靠多模态）；胎脑数据上 RG→IPC→nEN→EN 这条经典兴奋性发育轨迹在 DICE 嵌入里连续可追，而 PCA 下是断裂噪杂的。

关键发现¶

去噪可超越训练分布：用高信号参考集训练先验、对低信号目标集去噪并取平均，质量能超过参考数据本身。
跨数据集迁移有效：在 Nowakowski 上训、在 Polioudakis 上测（不同组织、相关但不同的细胞类型）仍全面领先，验证对真实分布漂移的鲁棒性。
效率可接受：CITE-seq 上训练约 36 分钟、推理约 12 分钟（单张 RTX PRO 6000）。

亮点与洞察¶

"分离观测空间与去噪空间"是个干净的洞见：去噪在低维隐空间做（扩散先验擅长、可扩展），但导航信号来自高维原始空间（几何关系完整），一举绕开了 PCA 隐空间塌缩这个单细胞领域的老大难。
likelihood-free：不需要显式生成模型、不需要预先建模噪声结构，直接从数据学先验，比 VAE/经验贝叶斯方法的假设宽松得多。
不确定性量化是免费的副产品：靠重复采样的散布构造置信集，且 \(\rho\) 可解释地控制其大小，对临床和软标签下游很实用。
PnP 思想的成功跨域迁移：把图像逆问题里的 split Gibbs / 输入空间一致性，针对单细胞的低秩结构和关系保持需求做了恰当裁剪。

局限与展望¶

线性低秩 + i.i.d. 高斯噪声假设：因子模型 \(X=VU+\varepsilon\) 是线性的，作者也把"扩展到非线性低秩结构、放松 i.i.d. 噪声假设"列为首要未来工作。
采样效率：split Gibbs 需要 T=100~200 次迭代、每步还要跑反向扩散链，效率有提升空间。
依赖高质量参考集：方法在参考集噪声不高于目标集时表现最好，反向场景未充分讨论。
未覆盖多模态/空间信息，且嵌入质量尚未在临床有意义的下游任务上评估——这些都被列入展望。

评分¶

新颖性: ⭐⭐⭐⭐ — "隐空间去噪 + 输入空间导航"的分离设计在单细胞场景是新颖且针对性强的贡献，虽底层 split Gibbs PnP 借自图像逆问题。
实验充分度: ⭐⭐⭐⭐ — 合成数据四种漂移 + 两个真实数据集 + 7 个基线 + 多指标，跨数据集迁移和不确定性可视化都做了；缺更大规模/更多模态验证。
写作质量: ⭐⭐⭐⭐ — 动机—矛盾—方法逻辑清晰，公式与算法完整，"输入空间导航"的核心洞见表达到位。
价值: ⭐⭐⭐⭐ — 单细胞图谱构建是高频刚需，能用干净参考去噪脏数据并提供不确定性，实用价值高，代码开源。